美國(guó)警示阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于乳腺癌治療的有效性和潛在安全性問(wèn)題

  美國(guó)食品藥品管理局（FDA）近期發(fā)布安全性溝通信息，警示醫(yī)務(wù)人員、腫瘤臨床試驗(yàn)研究者以及患者，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于之前沒(méi)有接受過(guò)治療、且無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，阿替利珠單抗（atezolizumab，商品名Tecentriq泰圣奇）與紫杉醇聯(lián)合治療不能發(fā)揮作用。

  FDA尚未批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于乳腺癌治療，但已批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（商品名Abraxane）用于腫瘤表達(dá)PD-L1的成年三陰性乳腺癌患者的治療。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)務(wù)人員不能用紫杉醇代替白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

  此次涉及的臨床試驗(yàn)（IMpassion131）是一項(xiàng)在mTNBC患者中開(kāi)展的III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組為阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇，對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合紫杉醇。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇不能顯著降低PD-L1陽(yáng)性患者的腫瘤進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，在PD-L1陽(yáng)性人群和總?cè)巳褐校噍^于阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇，中期總生存期（overall survival，OS）分析均更有利于紫杉醇聯(lián)合安慰劑。

  FDA將審查IMpassion131的研究結(jié)果，并將基于審查結(jié)果和任何可能的處方信息更新發(fā)布新的溝通信息。FDA正在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇在其它正在開(kāi)展的乳腺癌臨床試驗(yàn)中的使用，并將提出適宜的更改建議。

  正在使用阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療其它獲批適應(yīng)癥的患者，在醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)下可繼續(xù)現(xiàn)有治療。

  患者如有疑問(wèn)或顧慮，可與醫(yī)生溝通。醫(yī)務(wù)人員和患者均應(yīng)通過(guò)MedWatch不良事件報(bào)告項(xiàng)目（MedWatch Adverse Event Reporting program），向FDA報(bào)告與使用這些藥品和其他類(lèi)似藥品有關(guān)的任何不良事件或副作用。

  （美國(guó)食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

英國(guó)警告60mg地舒單抗停用或延遲治療后的多發(fā)性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)

  2020年8月26日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，人用藥物委員會(huì)的藥物警戒專(zhuān)家咨詢(xún)組考慮了歐盟和世界范圍內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)，以及制造商提交的數(shù)據(jù)，表明骨質(zhì)疏松癥患者停用地舒單抗治療后，發(fā)生多發(fā)性椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，并建議患者在未經(jīng)專(zhuān)家評(píng)估的情況下不要停止使用該藥。

  地舒單抗60mg規(guī)格（商品名：普羅力）用于骨質(zhì)疏松癥和骨流失的治療。在2015年1月1日至2019年12月31日期間，英國(guó)共發(fā)放了約39.6萬(wàn)支60mg地舒單抗預(yù)充式注射器，估計(jì)這段時(shí)間英國(guó)的暴露量約為19.7萬(wàn)患者年。

  自2015年至2020年6月，英國(guó)上市后報(bào)告了44例在停止或延遲使用地舒單抗治療后發(fā)生椎體骨折（包括多處骨折）的報(bào)告，骨折發(fā)生在停止或延遲地舒單抗治療的18個(gè)月內(nèi)，其中一些發(fā)生在前9個(gè)月。

  地舒單抗120mg（商品名：安加維）也可用于預(yù)防成人晚期骨惡性腫瘤的骨骼相關(guān)事件，以及用于治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤（包括成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年）。雖然停止治療后多發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)不足以在目前就120mg規(guī)格發(fā)布類(lèi)似的建議，但風(fēng)險(xiǎn)仍將被持續(xù)評(píng)估。

  對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議：

  ?據(jù)報(bào)道，在停止或延遲地舒單抗60mg規(guī)格治療骨質(zhì)疏松癥的18個(gè)月內(nèi)，患者發(fā)生多發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，在英國(guó)已有相關(guān)病例報(bào)告。

  ?有脊椎骨折病史的患者可能是最危險(xiǎn)的。

  ?在開(kāi)始使用地舒單抗治療之前，應(yīng)評(píng)估患者個(gè)體因素和獲益-風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，例如那些曾經(jīng)患有脊椎骨折的患者。未經(jīng)專(zhuān)家評(píng)估，患者不應(yīng)停止使用地舒單抗。

  ?地舒單抗治療骨質(zhì)疏松癥的最佳持續(xù)時(shí)間尚未確定。根據(jù)地舒單抗的預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)定期重新評(píng)估繼續(xù)治療的必要性，尤其是在使用5年或更長(zhǎng)時(shí)間后。

  ?長(zhǎng)期使用地舒單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)包括罕見(jiàn)的頜骨骨壞死和非典型的股骨骨折，外耳道骨壞死也與地舒單抗相關(guān)。

  ?NICE快速指南（2020年4月30日）建議不要在冠狀病毒（COVID-19）大流行期間推遲使用地舒單抗的治療。

  給患者的建議：

  ?有報(bào)道稱(chēng)，停止或延遲60mg規(guī)格地舒單抗治療后，脊椎多發(fā)性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

  ?在沒(méi)有和醫(yī)生討論個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)因素之前，不要停止地舒單抗的治療。

  ?如果錯(cuò)過(guò)了一次處方劑量的地舒單抗，應(yīng)盡快補(bǔ)注。在此之后，下一次注射將安排在最后一次注射之日起的6個(gè)月。

  ?與醫(yī)生定期評(píng)估骨質(zhì)疏松癥的治療方法。

  參考：

  1.National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) 2017. Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Updated July 2019. 

  2.Discontinuation of 地舒單抗 therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by European Calcified Tissue Society (ECTS). Bone 105; 2017, 11–17. 

  3.Data derived from IQVIA MIDAS, January to December 2019, and analysed by the MHRA, March 2020. 

  （英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/denosumab-60mg-prolia-increased-risk-of-multiple-vertebral-fractures-after-stopping-or-delaying-ongoing-treatment

日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)

  日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修改阿帕他胺片（apalutamide，商品名：Erleada安森珂）的產(chǎn)品說(shuō)明，在“重要注意事項(xiàng)”和“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）的有關(guān)提示。

  阿帕他胺片（60mg）在日本獲批用于治療無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。該產(chǎn)品在日本自2019年5月上市以來(lái)，已收到2例TEN報(bào)告，2例報(bào)告的不良事件與懷疑用藥均可能有關(guān)。其中1例在發(fā)生不良事件后死亡，且死亡與懷疑用藥可能有關(guān)。MHLW和PMDA咨詢(xún)專(zhuān)家后評(píng)估認(rèn)為，有必要修改阿帕他胺片的產(chǎn)品說(shuō)明。

  根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的信息，阿帕他胺片產(chǎn)品說(shuō)明此次增加的內(nèi)容如下（帶下劃線(xiàn)的文字為新增內(nèi)容）：

  在“重要注意事項(xiàng)”項(xiàng)下增加：“可能發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、多形性紅斑等嚴(yán)重皮膚疾病。如果發(fā)生皮疹，應(yīng)盡早咨詢(xún)皮膚科醫(yī)生，并考慮暫時(shí)停藥或終止用藥。應(yīng)指導(dǎo)患者，觀察到任何皮膚異常均應(yīng)立即就醫(yī)。”

  在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：“嚴(yán)重皮膚疾?。嚎赡馨l(fā)生中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、多形性紅斑等嚴(yán)重皮膚疾病。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者情況，一旦發(fā)生任何異常，應(yīng)采取停藥等適宜措施。”

  （日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

日本警示貝伐珠單抗的動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)

  日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修改貝伐珠單抗（bevacizumab）的產(chǎn)品說(shuō)明，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加動(dòng)脈夾層的有關(guān)提示。貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥也需進(jìn)行上述修改。

  貝伐珠單抗在日本獲批用于多種晚期或復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的治療，首次上市時(shí)間為2007年6月。日本在過(guò)去的3個(gè)財(cái)政年度間，共收到7例貝伐珠單抗用藥患者的動(dòng)脈夾層報(bào)告，其中1例報(bào)告的不良事件與懷疑用藥可能有關(guān)。7例報(bào)告中有2例死亡，但無(wú)法建立死亡與懷疑用藥的因果關(guān)聯(lián)性。MHLW和PMDA咨詢(xún)專(zhuān)家后評(píng)估認(rèn)為，有必要修改貝伐珠單抗的產(chǎn)品說(shuō)明。

  根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的信息，貝伐珠單抗產(chǎn)品說(shuō)明此次增加的內(nèi)容（帶下劃線(xiàn)的文字為新增內(nèi)容）有兩個(gè)模板，分別如下：

  執(zhí)行舊版《處方藥包裝說(shuō)明書(shū)指令》（PAB Notification No. 606，1997年4月25日）者，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：“動(dòng)脈夾層：可能發(fā)生包括主動(dòng)脈夾層在內(nèi)的動(dòng)脈夾層。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者情況，一旦發(fā)生任何異常，應(yīng)停藥并采取適宜措施。”

  執(zhí)行新版《處方藥包裝說(shuō)明書(shū)指令》（PSEHB Notification No.0608-1，2017年6月8日）者，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加：“動(dòng)脈夾層：可能發(fā)生包括主動(dòng)脈夾層在內(nèi)的動(dòng)脈夾層?！?/span>

  （日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估含美沙拉嗪產(chǎn)品致嬰兒出生缺陷的潛在風(fēng)險(xiǎn)

  近期加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了孕婦使用含美沙拉嗪的產(chǎn)品對(duì)嬰兒造成出生缺陷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)評(píng)價(jià)是由于收到有關(guān)嬰兒出生缺陷的國(guó)際報(bào)告引發(fā)的，這些嬰兒的母親在懷孕期間接受美沙拉嗪的治療。

  含美沙拉嗪的產(chǎn)品是處方藥，用于治療和/或預(yù)防由炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎和克羅恩氏病）引起的癥狀。美沙拉嗪也稱(chēng)為美沙拉敏，5-氨基水楊酸和5-ASA。自1993年以來(lái)，含美沙拉嗪的產(chǎn)品已在加拿大以不同的商品名進(jìn)行銷(xiāo)售。2019年在加拿大銷(xiāo)售的含美沙拉嗪產(chǎn)品有多種劑量，以及口服和直腸給藥劑型。每年為可能懷孕的婦女開(kāi)出了約125,000張?zhí)幏健?/span>

  加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了科研和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，加拿大和國(guó)際的信息，包括加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中病例報(bào)告以及從制造商處獲得的信息。這項(xiàng)安全性審查評(píng)估了43例病例報(bào)告（41例國(guó)際病例和2例加拿大病例），其嬰兒存在先天性缺陷這些病例的母親在孕期接受了美沙拉嗪的治療。在43例病例報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)有14例報(bào)告可能與懷孕期間使用含美沙拉嗪的產(chǎn)品有關(guān)，有8篇報(bào)告可能無(wú)關(guān)，還有21例報(bào)告（包括2例加拿大病例報(bào)告）沒(méi)有提供足夠可評(píng)估的信息。

  在這些報(bào)告中，由于受病例詳細(xì)信息和其他影響因素（例如，婦女在妊娠期間服用美沙拉嗪以外的其他藥物或患有其它疾?。?，評(píng)估妊娠期間使用含美沙拉嗪的產(chǎn)品與嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)是否有關(guān)是具有挑戰(zhàn)性的。對(duì)這些病例進(jìn)行的評(píng)估不能支持嬰兒的先天缺陷與孕婦使用含美沙拉嗪的產(chǎn)品之間存在關(guān)聯(lián)。

  加拿大衛(wèi)生部還研究了已發(fā)表文獻(xiàn)中的12項(xiàng)研究提供的其他信息（11篇國(guó)際文獻(xiàn)和1篇加拿大文獻(xiàn)）。對(duì)這些研究的審查未發(fā)現(xiàn)嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)與妊娠期間使用美沙拉嗪之間的關(guān)聯(lián)。

  根據(jù)所有可用的科學(xué)和醫(yī)學(xué)證據(jù)，由于缺乏已知的先天缺陷原因，并且未觀察到與在孕婦中使用美沙拉嗪有關(guān)的先天性缺陷的明確模式，因此美沙拉嗪治療的效益仍然大于風(fēng)險(xiǎn)。目前的臨床指南也建議在懷孕期間繼續(xù)使用美沙拉嗪，因?yàn)樵袐D所患的潛在疾?。ㄑ装Y性腸?。┛赡軙?huì)傷害未出生的孩子。

  加拿大衛(wèi)生部評(píng)估后認(rèn)為，對(duì)現(xiàn)有信息的安全審查無(wú)法確認(rèn)嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)與懷孕期間使用含美沙拉嗪的產(chǎn)品之間的聯(lián)系；加拿大衛(wèi)生部鼓勵(lì)消費(fèi)者和醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員報(bào)告與使用含美沙拉嗪產(chǎn)品有關(guān)的任何副作用；加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)對(duì)涉及含美沙拉嗪產(chǎn)品的安全信息進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將采取適當(dāng)和及時(shí)的行動(dòng)。

  （Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00247

日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)

  2020年10月6日，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布修訂阿糖胞苷注射劑說(shuō)明書(shū)，在說(shuō)明書(shū)“重要注意事項(xiàng)”和“具有臨床意義的不良反應(yīng)”部分中分別增加“阿糖胞苷綜合征”用語(yǔ)，在“過(guò)量用藥”部分中刪除該用語(yǔ)。此次修訂說(shuō)明書(shū)涉及到阿糖胞苷注射劑20mg、40mg、60mg、100mg、200mg，不包括400mg和1g規(guī)格。

  研究調(diào)查結(jié)果和說(shuō)明書(shū)修訂背景

  在日本已有服用該藥的阿糖胞苷綜合征的病例報(bào)道。MHLW/PMDA與專(zhuān)家商討得出結(jié)論，有必要對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。

  前3個(gè)財(cái)政年度日本報(bào)告的病例數(shù)和死亡人數(shù)

  迄今為止，共報(bào)告了2例阿糖胞苷綜合征病例。（藥物與事件之間的因果關(guān)系均為可能相關(guān)。）

  到目前為止還沒(méi)有死亡病例報(bào)告。

  阿糖胞苷適應(yīng)癥（日本）

  1.急性白血?。òt白血病和慢性骨髓性白血病的轉(zhuǎn)化病例）。

  2.消化道腫瘤（胃癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌等）、肺癌、乳腺癌、女性生殖器癌（子宮癌等）等，僅限于與其他抗腫瘤藥物（如氟尿嘧啶、絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺水合物、甲氨蝶呤、硫酸長(zhǎng)春新堿和硫酸長(zhǎng)春堿）聯(lián)合使用的情況。

  3.膀胱腫瘤。

  （日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

 https://www.pmda.go.jp/files/000236943.pdf

日本修訂含富馬酸伏諾拉生藥品說(shuō)明書(shū)增加肝損害、過(guò)敏及休克的風(fēng)險(xiǎn)提示

  2020年10月6日，日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）發(fā)布消息稱(chēng)，因陸續(xù)在富馬酸伏諾拉生治療的患者中報(bào)告有休克、過(guò)敏反應(yīng)和肝損傷的報(bào)告，厚生勞動(dòng)?。∕HLW）和PMDA召開(kāi)了專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)，會(huì)議建議對(duì)含富馬酸伏諾拉生的藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。

  在日本上市的含富馬酸伏諾拉生的制劑主要有單方片劑、富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復(fù)方制劑、富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復(fù)方制劑，上市許可持有人均為武田制藥有限公司。這三種制劑的適應(yīng)癥分別為：

  ？富馬酸伏諾拉生單方片劑：用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎的治療；聯(lián)合低劑量阿司匹林用于預(yù)防胃或十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)；以及聯(lián)合非甾體抗炎藥預(yù)防胃或十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)。

  根除幽門(mén)螺旋桿菌的輔助治療:胃或十二指腸潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胃鏡下切除早期胃癌后，或幽門(mén)螺桿菌胃炎。

  ？富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復(fù)方制劑：適用于對(duì)阿莫西林和克拉霉素敏感的幽門(mén)螺旋桿菌治療。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜或早期胃癌內(nèi)鏡治療后的胃幽門(mén)螺桿菌感染和幽門(mén)螺桿菌胃炎。

  ？富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復(fù)方制劑：適用于對(duì)阿莫西林和甲硝唑敏感的幽門(mén)螺旋桿菌治療。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜或早期胃癌內(nèi)鏡治療后的胃幽門(mén)螺桿菌感染和幽門(mén)螺桿菌胃炎。

  在過(guò)去3年中，日本共收到了18例含富馬酸伏諾拉生藥品涉及過(guò)敏反應(yīng)及休克的病例報(bào)告，其中富馬酸伏諾拉生單方制劑收到了8例報(bào)告（其中1例藥品不良反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能），富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復(fù)方制劑收到了9例報(bào)告，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復(fù)方制劑收到了1例報(bào)告。沒(méi)有因過(guò)敏反應(yīng)及休克導(dǎo)致死亡的病例。

  涉及肝損害的病例報(bào)告共有41例。其中富馬酸伏諾拉生單方制劑收到了39例報(bào)告（其中7例藥品不良反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能），富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復(fù)方制劑收到了1例報(bào)告，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復(fù)方制劑收到了1例報(bào)告。因肝損害而導(dǎo)致的死亡病例有4例（藥品不良反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)并未建立），全部為富馬酸伏諾拉生單方制劑報(bào)告。

  基于以上情況，PMDA建議修改產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。在含富馬酸伏諾拉生藥品的說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)增加過(guò)敏反應(yīng)、休克和肝損害的風(fēng)險(xiǎn)提示。

  （日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html